夏夜的萤火虫,安可济联合创始人林盛榕专访


2017-07-05 17:00:08   作者:测序中国



 一部电影,影响一生


一切要从那部电影讲起。


这是一部名叫《Glory Enough for All》的传记电影,上映于1988年,讲述的是班廷医生(Dr. Frederick Banting)发明胰岛素的故事。影片中,他为了解决当时尚为绝症的糖尿病,不仅幸运地抓住了一闪而过的灵感,并锲而不舍地进行了大量的实验。影片中的一个细节是班廷在1921年的整个夏天都在实验室里汗流浃背地做着手术来证明胰岛素的存在,他经受住了一次又一次失败的考验,最终取得了巨大的成功。班廷医生的故事深深感染了当时正值青年的林盛榕博士,使他第一次对生物医学研究有了直观的认识,并深刻影响了他未来的职业选择和人生道路。


2013年,在《Glory Enough for All》上映整整25年后,林盛榕博士辞去了Illumina资深科学家的职位,在美国硅谷一个简陋的仓库改造的闷热的实验室里,投入到高灵敏度ctDNA检测的技术攻坚工作中。一个个难以入眠的漫长夏夜中,实验室的灯光如萤火虫般在黑暗中点亮,伴随着美剧《Firefly》的配乐,林盛榕博士和伙伴们从深夜奋战到黎明。经过四个月数百次的失败,最终成功证明了Firefly™技术方法的可行性。林博士说,之所以将这项技术命名为Firefly是因为萤火虫巧妙暗喻了检测技术的降噪特性,但是我想,这个名字也暗合了班廷医生克服重重困难发明胰岛素的心路历程,隐含着于黑暗中寻找光明的不懈追求。



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2014年,美国,硅谷,安可济尚待整理的实验室,林盛榕博士亲自搬动、放置仪器


25年来的世界沧桑巨变,而25年间的初衷却始终如一。


林盛榕刚从上海医科大学(现在的复旦大学上海医学院)毕业时,第一个抉择出现了。当时留在学校的附属医院工作是许多同学求之不得的机会,但他却放弃了。因为相比于临床医学工作,从事生物技术开发,实实在在地为人们的健康提供新的技术手段对他更具吸引力。于是林盛榕选择加入了复旦大学发起组建的一个生物技术公司,从事人类全长新基因的克隆测序工作。对他来说,这是一个全新的领域,短短3年时间里,他迅速掌握了各种分子克隆技术,获得了技术研发上的突破,还在本职工作外独立完成、发表了两篇SCI论文,其中一篇JBC的论文一度曾是复旦遗传所影响因子最高的论文。在生物技术研发领域“初尝胜果”的经历,更加坚定了林盛榕走上生物技术研发创新之路的信心。像每一个心怀理想的年轻人一样,林博士下定决心,立志将最新的生物技术向临床转化,让更多人享受生物科技进步带来的健康生活。


林博士特别提到了他从事科研事业最重要的导师和领路人——应康博士,也就是目前安可济董事会主席兼CEO。在那三年中,二人彼此欣赏、交契深厚。2001年,当林盛榕将要赴美留学深造时,应博士曾寄语“十年一剑”,期望有朝一日能带着科研成果回国创业,而他也将鼎立支持。原本这更像是师生道别时的美好祝愿,没想到十六年后居然成了现实。



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2014年,美国,硅谷,安可济实验室,林盛榕与应康博士合影


正当2007年林盛榕即将博士毕业时,一次偶然的机会,他参加了Illumina公司在系里举办的一个研讨会。会议上,林博士第一次了解到Solexa测序仪技术,一下子就被这种高通量的平行测序技术深深吸引了。他意识到,这种技术将给基因组学带来全新的、革命性的突破,而从事这一细分领域的人将大有可为。博士毕业后,为了继续在基因组学领域探索钻研,林盛榕申请了斯坦福大学基因组技术中心的博士后工作。他的导师是中心负责人、基因组技术方面的领军人物之一Ronald Davis博士。林博士回忆到,Davis博士领导下的基因组技术中心真正做到了“产学研”一体,不论培养人才、发表顶级学术文章,还是成功孵育初创公司的数目都是令人叹为观止的。林博士在中心的主要研究工作是应用Microarray和NGS定量人类RNA的可变剪接体,这是一个全新的应用方向,虽是初步尝试,但NGS能够达到的巨大通量和强大的数字计数(Digital Counting)能力给他留下了深刻的印象。


正如计算机不仅仅是科学计算工具一样,NGS也不仅仅是测序技术,而是可以改变整个生物技术领域,乃至健康医疗行业的通用工具。因此,当他在基因组技术中心完成博士后研究,林博士就义无反顾地加入了Illumina公司。


认定目标,勇赴前路

 

林博士刚到Illumina研究部门的时候,Illumina的测序仪还没有在行业中占据垄断性地位,在市场上面临着很多同类产品的竞争。因此,如何打造一个具有市场竞争力的精品就成了Illumina研发部门致力于解决的问题。适逢其时的外部条件使林博士得以深入参与到研究项目中,并因此而得益良多。


一个新产品的诞生,需要通过不断分析市场需求,从而确定需要的技术性能,找寻技术解决方案,并实施研发和测试。这一过程中,林博士主持或参与了新测序技术、Patterned Flowcell技术,以及超快速的测序样本制备方法等项目, 不少项目现已成为新一代的测序产品,并得到市场的肯定。


而在这一过程中形成的“精品”意识,对于林盛榕博士创立“安可济”时的战略定位也影响深远。林博士介绍说,安可济从创立之初,就不满足于提供一流的ctDNA-NGS检测服务,而是希望将第三方检测服务转化成每个医学实验室可自行开展检测的产品,为医学实验室“赋能”,让精准医疗下沉至临床一线。


这段经历也让林博士对于新的技术“痛点”有了更加深刻的认识。2012到2013年之间,ctDNA液态活检刚刚崭露头角,而使用NGS作为解决方案更是刚刚在实验室萌芽。身处研发第一线,林盛榕博士开始思考这个前景巨大的应用领域的技术挑战。也正是这样的思索促使他在2013年离开Illumina,创立AccuraGen安可济公司,以求解决NGS在ctDNA液态活检领域应用最大的障碍——测序效率和精准性,并让最新成果惠及大众。


回望过去的十年,林博士说,他最满意的决策是当初选择并坚持将NGS技术的创新及应用作为事业方向。谈到他最骄傲的事情,林博士深情地回忆起创业这些年的风风雨雨里,妻子对他的理解和支持。林博士说到:“在我预备把从Illumina辞职的想法告诉妻子时,原本准备了一套说辞去说服她,没想到她告诉我她知道我要是不去创业,以后一定后悔。她当时二话没说就跟我商量接下来家里该怎么安排。那时,她还怀着我们的第二个孩子。”林博士对记者说,在安可济的整个初创阶段,多亏有妻子分忧,她不仅要“赚钱”还要“养家”,实在是不容易。这个温情的小故事,也让我看到了林博士作为一个科学家和创业者对于家庭的感恩和眷恋。


执着钻研,十年一剑

 

接下来的采访中,林博士谈到了他对于NGS和ctDNA检测的认识和展望,一词一句都流露出他对于技术的深刻理解和无限热爱。林博士认为,未来十年,将是NGS技术走出实验室,广泛应用于临床医学、健康领域以及整个生物技术领域的十年,NGS将毫无悬念地成为人类进一步了解自身健康和管理健康最不可或缺的工具之一。而林博士所关注和思考的是,NGS检测和仪器在使用层面,能够多快速、多便捷、多实用地贴近现实对技术的需求。这也是安可济着力布局的市场落脚点——致力于准确有效、稳定快速、操作简易、价格适中的产品开发,持续将自身的NGS技术创新优势,不断转化为在临床领域的应用性优势,力求在未来的市场竞争中取得一席之地。


话题自然地转向了Firefly™ ctDNA检测技术。我向林博士提起了新近的一项研究,那是安可济与北大肿瘤医院合作的一个课题,文章发表在2017年6月的《Theranostics》杂志。在文章中,通过四种检测技术的对比,安可济的Firefly™ ctDNA-NGS检测技术在突变检测的灵敏度、特异性、突变信息量和临床EGFR靶向治疗效果的相关性等多方面均脱颖而出。林博士告诉我,技术的品质源于团队不懈的创新和打磨。他提出,一个技术要真正做到成功,必须十倍优于竞争者,这是技术型企业的根本价值所在。


林博士骄傲地介绍说,安可济是全球屈指可数的,在捕获测序方向和扩增子测序方向都有一整套完整专利和自主技术体系的ctDNA-NGS公司,而且每一个技术体系都做到了在性能上的全球领先。从检测技术来说,目前能够准确可靠地检测低至5~6个分子以下的游离DNA。在捕获测序方向上,相比罗氏的CAPPS,安可济开发的检测技术其敏感性和特异性都远远胜出,除了检测下限(LOD)5~6个分子(相当于20ng 游离DNA中0.1%的ctDNA含量,保证大于90%检出率),还可以达到99.9999% 的特异性(相当于每测1百万个cfDNA分子,才有机会出一个错误)。在扩增子方向上,相比赛默飞的Oncomine Panel,除了特异性同样遥遥领先以外,林博士的团队率先解决了不限类型的ALK融合基因的ctDNA检测问题。得益于团队中有一批像翁莉博士(现任安可济研发副总裁)和Malek Faham 博士(现任安可济首席科学官)那样的顶尖科学家的助力,安可济始终能够完成技术水准上的既定目标。


林博士明确点出了技术的核心优势所在,即Firefly™降噪原理,也就是“单链环化,串联纠错”,这决定了检测技术的高特异性。它不依赖于传统的分子条码(barcode)多个分子检出降噪,而是依靠同一分子的串联重复体(concatemer) 精准检测突变, 如此一来,在测序深度相对较低的情况下也可以准确检出低丰度突变,这在cfDNA检测领域是尤为重要的。聊起技术时,林博士反复提到“专注”、“追求极致”,我想,正是这种工匠精神,镌刻了他在NGS路上洒下的每一滴汗水,也铸就了他在技术上的不断进步。


审时度势,打造精品

 

在技术之外,林博士对于整个行业也有着独到的认识。他非常坦率地说,国内肿瘤基因液态活检已经成为了红海市场,无论是从服务类型,还是从商业模式层面,同质化竞争现象都非常严重。他认为,安可济的定位就是技术主导型企业,其策略就是走差异化竞争的精品路线。他援引了前不久应康博士在国内一个液态活检论坛上的发言,提出安可济作为一个“生产型”企业和“服务型”企业的“双极”定位。


作为生产型企业,安可济立志建立最符合临床检测需求、最符合医院医学实验室习惯的ctDNA-NGS平台,这里既包括仪器设备,也包括检测试剂盒,还包括生信自动化分析。如果这个方向能走通,那么医院医学实验室都能够利用安可济的平台自主完成ctDNA-NGS检测,并能够和公司中心实验室做的一样好。这远比生产试剂盒、申报临床批文更具挑战性,但林博士对技术团队充满信心。事实上,安可济已经推出了能担负起这个使命的Comet™平台,并且开始设立培训班,和国内一些重要的临床医学实验室开始了这个方向上的尝试。


在服务型企业的定位方面,安可济立足于做精准医疗服务的“米其林餐厅”。林博士说,他们通过和一些战略伙伴合作,让客户充分感受到“个体化肿瘤全程管理”给他们带来的裨益,这个管理包含了在基因检测方式上更全面,在时间上贯穿整个治疗过程,在检测结果的落地上引入多学科会诊的方式让患者更深入地了解检测的意义,并力求实现从“精准检测”到“精准决策”的转化。


谈起精准医疗,林博士再一次展现了自己的“精品”理念。他认为,精准医疗现在最需要的不是有更多的人接受基因检测,而是要有更多的人从基因检测中获得裨益,否则这个市场会让医生和患者逐渐丧失信心。而做不到让更多人从中获益,就与我们“使基因科技的前沿技术惠及大众”的使命背道而驰。基于这个考量,做“深”比做“广”更有意义。


在精准医学的大潮中,正是这些平凡而又特殊的参与者的NGS故事,最终汇成了整个时代的浓墨重彩。NGS并不是一项冷冰冰的技术,而是从骨子里就带着探索生命奥秘的理想,带着认识世界改变世界的宏愿。在这条路上,我们都是创业者,我们都是追梦人。籍着我们的付出和守护,NGS终将给这世界上更多的人带来希望。


> Firefly™技术:如暗夜中一点萤火,照亮人类攻克癌症的梦想 <